千亿微生物市场，肠道菌群不再凄凉

在数十年前，我们对于人体微生物的理解还只能基于培养皿能长出些什么。直到20世纪70年代，得益于DNA测序技术以及对16S rRNA的测序技术发展，学术界才开始有足够的能力探究那些遍布世界以及人体内部的微生物的多样性。到了21世纪初期，测序技术的成本收益达到了可以广泛使用的水平，人们开始意识到体内的微生物具有重要作用，并将之与健康相联^[1]。

与肠道微生物相关的疾病有许多，包括发生于肠道内部的疾病，如炎症性肠病、结肠癌，以及发生于肠道外部的疾病，如糖尿病、心血管疾病、关节炎、神经退行性疾病甚至精神障碍^[2]。但大多数研究未能揭示肠道微生物与各项疾病之间的因果关系，肠道微生物的影响目前还只是向人类展开了冰山一角。

01

肠道微生物研究的爆发

自从发现了新陈代谢类疾病（如肥胖）中肠道微生物群的作用后，近15年来，肠道微生物研究已经延伸至所有生物医学领域。许多研究发现，肠道微生物与大脑的交流在大脑发育、行为以及功能方面的重要影响^[3]，包括短链脂肪酸、胆汁酸、乳酸和维生素等微生物衍生的分子，在胃肠道环境中发挥局部作用，也可以进入体内循环在远离肠道的区域（如大脑）发挥作用^[4]。

http://microbialcell.com/researcharticles/2019a-caspani-microbial-cell/

在寻找可能受微生物群调控的大脑系统时，无菌小鼠是常用的研究工具。微生物领域的一名领军学者、德州大学西南医学中心的精神病学教授简·福斯特（Jane Foster）首次将小鼠肠道微生物与焦虑联系起来，发现特定的微生物以及相关的代谢物能够增加与焦虑相关的行为与大脑功能。这些研究结果可以追溯到2006年。在实验室建成后不久，福斯特和她的团队便发现，相较于健康小鼠，缺少肠道细菌的小鼠似乎没那么焦虑，并且会更偏爱迷宫中没有被墙围着的路径。但学界看上去并不信任她们的研究结果，随一次次的投稿被拒，福斯特称“人们并不买账，认为这是一些假象”。

爱尔兰科克大学的神经科学家约翰·克莱恩（John Cryan）与福斯特在同一时期踏入微生物领域，他对福斯特的遭遇深有同感。2014年，当他在一场阿尔茨海默病的会议上向同行展示肠道细菌与大脑的联系时，他表示“从未遇到过比那更受冷落的演讲”。时过境迁，肠脑轴（the gut-brain axis）已经成为了主流神经科学会议中的一大特色，克莱恩也不再被视为来自爱尔兰的疯子。

支持肠道微生物与大脑关联的研究层出不穷，但过热的宣传也让一些科学家表示担忧。澳大利亚悉尼大学的微生物组研究专家莫林·奥马利（Maureen O’ Malley）提到，许多研究只能说明相关性，但却声称揭示了因果关联。“你到底是发现了真正的原因，还是说另一种效应？”不过，越来越多的研究者开始聚焦于特定的微生物，试图描绘出它们与大脑之间复杂而惊人的通路，这为揭示微生物与大脑的因果关联提供了可能性。一些针对小鼠以及人体的初步研究也已表明，微生物可以导致或改变帕金森综合征、孤独症谱系障碍等疾病的进程^[5]。

02

肠道微生物与机体健康

肠道微生物在人类的心理健康方面扮演着怎样的角色呢？一项系统性综述发现，对于处在焦虑与抑郁之中的人，他们的消化道中更有可能存在促进产生炎症的细菌，而炎症是精神健康障碍的一个关键因素。同时，能够产生短链脂肪酸的微生物则较少，后者被认为用于调控中央神经系统。类似地，精神分裂症患者如果接受了杀死肠道中特定细菌的抗生素治疗后，他们的精神病症会减少，将抑郁症人类的肠道微生物转移至健康大鼠身上后，甚至会观察到大鼠变得抑郁^[6]。

实际上，肠道是人体内最大的免疫器官，人体内的39万亿个细菌细胞大多存在于肠道之中，肠道中的5亿个神经元会通过迷走神经为肠道微生物与大脑的交流搭建了桥梁。当肠道细菌失衡时，肠道微生物产生的脂多糖和其他炎症毒素增多，它们到大脑中会引发炎症，进而可能引发如精神分裂症、抑郁症和焦虑症等精神疾病。此外，肠道微生物也是产生血清素和GABA（神经递质γ-氨基丁酸）的主力军，它们被大脑用来缓解焦虑、压力、恐惧等，有助于情绪调节^[7]。简言之，肠道微生物仿佛是人体的后勤保障部门，大脑的健康离不开它们的正常运转，一旦失衡，后果可能不堪设想。

LJNovaScotia / Pixabay

结合肠道微生物对大脑和精神疾病进行干预或治疗，在研究者看来具有广阔前景。福斯特认为，现在我们有大量的治疗选择，但决定选择哪个方案，主要基于行为和自我报告，在某些情况下还包括成像和脑电图。但抗抑郁药物通常只对40%左右的人群生效，肠道微生物的视角则有助于我们拓宽每位病人的信息，毕竟，“有抑郁风险或被诊断为抑郁的人群多种多样，使用生物学理解生物标志物有助于界定不同人群类别。”^[8]

03

新的风向标：机遇与挑战并存

不仅仅是学术界，市场也对肠道微生物产生了极大兴趣。到2021年，全球人类微生物组市场价值估计为910.754亿美元，预测将在2021~2028年达到18.9%的复合年增长率^[9]。市场投资者沉迷于增加研究与研发项目，且这一趋势将持续下去。例如，2020年12月1日，为血癌和移植物抗宿主病开发微生物组药物的Maat Pharma公司获得了高达3033万美元的融资，同年9月，开发慢性艰难梭菌感染药物的Finch Therapeutics完成了9000万美元的融资，2021年1月，开展炎症性肠病临床研发的公司Vedanta Biosciences从辉瑞公司处获得了2500万美元的投资。

不过，微生物市场暂时还难以无限制扩张，许多方面的隐忧值得我们考虑。首先，相关临床试验的设计还存在一系列独特的挑战，目标患者人群中微生物组缺乏一致性可能会影响临床试验结果以及可重复性。此外，微生物疗法的功效也是需要考虑的方面，建立微生物群失调与疾病之间的关联，是微生物疗法得以运行的保障。同时，基于微生物的疗法还是一个相对较新的概念，目前也还没有标准的监管框架，向人体施用活细菌或细菌产品是否安全，消除安全性方面的隐患还需要强而有力的实证研究支持。最后，治疗成本也可能会阻碍微生物产品在市场的推广，目前仍然难以用自然方式扩大微生物组的生产规模^[9]。

freepik

肠道微生物，看似微小但数量庞大且影响巨大，越来越多的研究以及研发工具向我们展示出它们的巨大潜力，就连神经和大脑疾病也或能因此取得治疗突破。但作为一种新兴领域，如何让肠道微生物像抗生素一样全面普及，让更多的人为之受益，学界与业界要完成的工作还有很多。

参考文献

[1] https://insight.microba.com/blog/gut-microbiome-research-where-from-and-where-to/
[2] Wang, B., Yao, M., Lv, L., Ling, Z., & Li, L. (2017). The Human Microbiota in Health and Disease. Engineering, 3(1), 71–82. https://doi.org/10.1016/J.ENG.2017.01.008
[3] Cryan, J. F., O’Riordan, K. J., Cowan, C. S. M., Sandhu, K. V., Bastiaanssen, T. F. S., Boehme, M., Codagnone, M. G., Cussotto, S., Fulling, C., Golubeva, A. V., Guzzetta, K. E., Jaggar, M., Long-Smith, C. M., Lyte, J. M., Martin, J. A., Molinero-Perez, A., Moloney, G., Morelli, E., Morillas, E., … Dinan, T. G. (2019). The Microbiota-Gut-Brain Axis. Physiological Reviews, 99(4), 1877–2013. https://doi.org/10.1152/physrev.00018.2018
[4] Caspani, G., Kennedy, S., Foster, J. A., & Swann, J. (2019). Gut microbial metabolites in depression: Understanding the biochemical mechanisms. Microbial Cell, 6(10), 454–481. https://doi.org/10.15698/mic2019.10.693
[5] Willyard, C. (2021). How gut microbes could drive brain disorders. Nature, 590(7844), 22–25. https://doi.org/10.1038/d41586-021-00260-3
[6] https://evidencebasedliving.human.cornell.edu/2021/02/25/how-gut-bacteria-are-linked-to-mental-health/
[7] https://www.rtor.org/2021/08/09/the-gut-microbiome-and-mental-health/
[8] https://medicalxpress.com/news/2022-09-gut-microbes-therapies-mental-illness.html
[9] https://www.coherentmarketinsights.com/market-insight/human-microbiome-market-182

作者：张旭晖 | 封面：freepik

编辑：光影 | 排版：光影